Shinya Yamanaka, futur prix Nobel ?

De grandes avancées sont faites dans le domaine des cellules souches en ce moment. L’occasion de revenir sur les travaux récents de l’acteur majeur du domaine, Shinya Yamanaka.

[J’ai écrit un petit préambule/complément scientifique utile, disponible sur la page suivante]

yamanaka.pngIl y a huit ans, Shinya Yamanaka, médecin travaillant sur les cellules souches, rend visite à un de ses amis à une clinique de fertilité. Son collègue l’invite à regarder des embryons sur le point d’être implantés. Yamanaka a alors un choc :

“When I saw the embryo, I suddenly realized there was such a small difference between it and my daughters. I thought, we can’t keep destroying embryos for our research. There must be another way.”

« Lorsque j’ai vu cet embryon, j’ai soudain réalisé qu’il y avait si peu de différence entre lui et mes filles. Je me suis dit qu’on ne pouvait pas continuer à détruire des embryons pour nos recherches. Il devait y avoir un autre moyen. »

Yamanaka décide alors de se lancer dans un projet fou. Après tout, n’importe quelle cellule différenciée contient une copie du génome. Il doit bien y avoir un moyen de faire remonter le temps à ces cellules différenciées, de les faire revenir à un stade antérieur, le stade cellule souche. Et si l’on parvient à fabriquer des cellules souches à partir de cellules adultes, plus besoin de sacrifier des embryons.

Comme la plupart des cellules, les cellules souches expriment des gènes particuliers et spécifiques. L’idée de Yamanaka est de chercher parmi ces gènes des gènes maîtres qui contrôlent le destin cellulaire. Si on exprime artificiellement ces gènes maîtres dans une cellule adulte, l’espoir est qu’ils « reprogramment » la cellule et lui ordonnent de redevenir une cellule souche.

Yamanaka a l’air un peu tête brûlée, et a les moyens de prendre des risques :

“I like the freedom of research. Plus, if I fail in science, I know I can always survive because I have an M.D. This has been my insurance policy.”

« J’aime la liberté de la recherche. Et puis, si j’échouais dans la science, je pouvais toujours survivre avec mon doctorat de médecine. Ma police d’assurance. »

Il se lance alors dans un projet énorme, qualifié ainsi lors d’un séminaire récent par George Daley, autre star du domaine (je cite de mémoire):

« Je ne pense pas qu’une agence de recherche à l’américaine, type NIH, aurait accepté de financer un projet aussi risqué et aussi audacieux. »

Yamanaka sélectionne 24 gènes connus pour être exprimés dans les cellules souches chez la souris. Il pense que parmi ces 24 gènes se trouvent les gènes maîtres des cellules souches, ceux qui contrôlent le destin cellulaire. Il prend alors des copies de ses 24 gènes, les intègre dans le génome de cellules de souris adultes avec un retrovirus pour les surexprimer. Bingo : après quelques jours, plusieurs cellules reviennent alors à l’état de cellules souches. Comme il l’explique lui-même :

“Choosing those initial 24 genes was almost like buying a ticket at the lottery. I was just lucky. I bought the right lottery ticket.”

« Choisir ses 24 gènes, c’était comme acheter un billet de lotterie. J’ai juste eu de la chance; j’ai acheté le bon billet. »

Commence alors un travail de fourmi pour identifier la combinaison minimale de gènes. Il retire un à un les gènes de la combinaison, et finit avec seulement 4 gènes, appelés Oct3/4, Sox2, Klf4 et c-Myc. Les cellules adultes dans lesquelles ces gènes sont intégrés retournent à l’état de cellule-souche, et Yamanaka montre qu’elles sont également capables de se redifférencier en n’importe quel type cellulaire; elles sont donc bien pluripotentes. Yamanaka les baptise cellules souches pluripotentes induites ( « induced pluripotent stem cells » -iPS).

naturechimera.jpgAprès cette avancée publiée dans Cell en 2006, les choses s’accélèrent. En 2007, trois équipes (dont celle de Yamanaka) améliorent la technique et touchent au Saint Graal du domaine : réinjecter les cellules souches iPS dans un embryon de souris pour induire leur différentiation in vivo et ainsi générer des organes fonctionnels. Les souris obtenues sont alors des chimères génétiques : leurs cellules dérivent à la fois de cellules souches de l’ embryon « matrice » et à la fois de cellules souches iPS. L’équipe de Yamanaka a en particulier réussi à obtenir des contributions des cellules souches artificielles à la lignée des cellules sexuelles : les cellules iPS se différencient en gamètes, si bien que les souris de la deuxième génération héritent du génome des cellules souches reprogrammées (voir figure ci-contre). Seul problème : ces souris, filles des cellules iPS, développent rapidement des cancers.

Restait à appliquer ces techniques à l’homme. C’est chose faite depuis la fin de l’année dernière – et les medias s’en sont largement fait écho : trois équipes concurrentes (dont toujours Yamanaka) ont utilisé la même technique pour injecter les quatre gènes dans des cellules adultes humaines, induisant leur transformation en cellules iPS, pluripotentes.

Bilan provisoire :

  • La preuve de faisabilité date du papier de 2006 de Yamanaka : on peut transformer des cellules adultes en cellules souches
  • Ces cellules souches peuvent effectivement contribuer à la formation de tous les organes des souris chimères (papiers de mi-2007)
  • La même technique peut-être appliquée aux cellules humaines (papiers de fin 2007, largement repris par les medias)

Le seul problème est que ces cellules souches ont un génome modifié et peuvent potentiellement provoquer des cancers.

Mais les travaux sur le sujet continuent bien évidemment : en Février 2008, Yamanaka a montré que si les cellules iPS sont dérivées de cellules adultes hépatiques par exemple, l’occurence des cancers était réduite. La prochaine étape est d’arriver à fabriquer des cellules iPS sans l’étape d’intégration des 4 gènes par retrovirus qui modifie le génome de ces cellules et est vraisemblablement la cause des cancers.

Ajoutons pour conclure que le domaine semble très empirique et consiste essentiellement pour l’instant en la mise au point de protocoles. Il faudra sans doute détailler davantage le système d’un point de vue théorique pour mieux le contrôler.

Quelques liens et références :

Takahashi, K. & Yamanaka, S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663–676 (2006) – Le papier original dans lequel les quatre gènes « magiques » ont été trouvés

Rossant J, Stem cells: The magic brew. Nature 448, 260-262 (19 July 2007) – un commentaire décrivant les expériences de création de souris chimères à partir de cellules iPS

Takahashi et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors.Cell. 2007 Nov 30;131(5):861-72. – l’application de la technique des 4 gènes à des cellules humaines

Marc Lewitzky and Shinya Yamanaka. Reprogramming somatic cells towards pluripotency

by defined factors. Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:467–473 – une revue décrivant tous ces résultats.

Le portrait de Yamanaka dans le New York Times

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