EMBO spotlight : Elizabeth Blackburn

Petit résumé de la première conférence plénière de la deuxième journée de l’EMBO meeting.


Prix Nobel 2009 de médecine, Blackburn est revenue ce matin sur ses travaux sur la télomérase.

L’extrémité des chromosomes s’appellent les télomères. Ceux-ci se raccourcissent au fil du temps et notamment des divisions cellulaires. Lorsque les chromosomes sont trop raccourcis, la cellule finit par mourir. Si vous avez l’âge de vos artères, la cellule a (en gros) l’âge de ses télomères : le paradigme est que le taux de raccourcissement des télomères est une mesure du taux de vieillissement cellulaire.

Il existe cependant un frein à ce vieillissement : la télomérase. Cette enzyme a pour rôle de « reconstituer » les télomères raccourcis. Elle utilise pour cela des séquences d’ARN modèles qui se baladent dans la cellule comme modèle de base pour refabriquer des bouts de chromosomes abîmés.

La télomérase est une enzyme Janus, aux deux visages. Les cellules souches et les cellules germinatives ont un taux élevé de télomérase, mais les cellules cancéreuses aussi. Ce qui explique que les cellules cancéreuses puissent vivre éternellement. Blackburn a eu l’idée d’exploiter ce haut niveau de télomérase des cellules cancéreuses à des fins thérapeutiques pour les tuer (in vitro en tous cas).

Il se trouve que des protéines spécifiques forment un complexe appelé Shelterin qui reconnait et se lie aux télomères – le modèle en ARN utilisé pour refaire des télomères encode une séquence d’ADN reconnue par ces protéines.

Si l’on change maintenant cette séquence d’ARN modèle, on peut construire alors des télomères non protégés. C’est particulièrement intéressant chez les cellules cancéreuses qui ont un haut niveau de télomérase et donc vont reconstituer beaucoup d’extrémités chromosomiques. La conséquence de cette construction, in vitro, est que les cellules cancéreuses n’apprécient pas du tout, et pour le coup, finissent par mourir (Kim et al, 2001, PNAS). La raison est que ces bouts d’ADN en bout de chromosome qui se baladent sans être protégés par les Shelterins entraînent des désastres chromosomiques, comme des fusions entre chromosomes (Stohr and Blackburn 2008). C’est de l’aikido biologique : on détourne l’une des forces du cancer cause de la prolifération (télomérase) en « empoisonnant » les extrémités des chromosomes des cellules cancéreuses par des séquences mutantes et la cellule s’auto détruit de l’intérieur. Blackburn n’a en revanche pas trop parlé des contrôles sains il me semble (i.e. qu’arrive-t-il aux cellules saines avec de l’ADN mutant ?), ni de possibilités thérapeutiques (il me semble difficile d’injecter des ARN mutants pour les télomères dans toutes les cellules cancéreuses).

Blackburn est ensuite revenue sur le deuxième visage de l’enzyme, lié au vieillissement. Il est bien connu semble-t-il que des défauts de télomérase entraîne une plus grande probabilité de maladies liées à l’âge. Comme le dit Blackburn, l’homme est l’espèce animale au plus grand nombre de phénotypes caractérisés : on peut donc examiner avec soin de nombreux facteurs de risques pour ces maladies. En particulier, le stress psychologique chronique fort est un déterminant environnemental caractérisé des maladies humaines, notamment cardio-vasculaire. Y a-t-il aussi un impact sur la longueur des télomères ? Clairement oui semble-t-il.

Blackburn a travaillé ces dernières années avec des psychologues de son université (notamment Elissa Epel), pour suivre des patients au stress fort bien caractérisé (notamment des mères d’enfants chroniquement malades). Blackburn et Epel ont montré qu’il y a effectivement corrélation entre niveau de stress et longueur des télomères. Plus les mères sont stressées, plus leurs télomères sont courts (Epel et al, 2004). Par exemple, comparativement, les mères très stressées ont des télomères de femmes 10 ans plus âgées qu’elles :(. Et les études montrent également que plus le taux de réduction de télomères est rapide, plus le taux de mort par accident cardiaque est élevé (Farzaneh-Far et al, 2010).

La bonne nouvelle, cependant, c’est que Blackburn a montré que les télomères pouvaient aussi grandir au cours du temps. Affaire d’hygiène de vie, d’exercice (et bien sûr de niveau de stress) semble-t-il (Puterman et al, 2010).

En conclusion, un talk qui passait en revue de nombreux résultats récents, qui m’a personnellement un peu mis à jour sur le sujet. J’aime beaucoup l’idée de corréler un marqueur moléculaire (en l’occurrence la longueur des télomères) à des aspects plus psychologiques comme le stress. Un très bon exemple de contrôle de l’esprit sur la matière 😉 . Ma seule petite critique est l’emploi systématique du terme « senescence » comme seul phénotype, comme si le vieillissement n’était qu’un seul phénomène relativement bien identifié et non pas un processus typiquement mal défini et multifactoriel.

3 réflexions au sujet de « EMBO spotlight : Elizabeth Blackburn »

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